Rambo lúc này đang sống một cuộc đời ẩn dật tại Thái Lan, kiếm sống bằng việc bắt rắn độc và chèo thuyền trên sông Salween, sát biên giới Myanmar. Cuộc sống yên bình bị phá vỡ khi một nhóm truyền giáo thiện nguyện nhờ ông dẫn đường vào vùng chiến sự để hỗ trợ y tế cho người dân bản địa.